随着上世纪60年代后期左旋多巴开始被用于治疗帕金森病，多巴胺能药物替代治疗已经成为改善PD症状最有效的方法；但是长期左旋多巴治疗伴随着运动并发症的发展也成为帕金森病治疗面临的难题。人们一度出现“左旋多巴恐惧症”，不敢及时合理地应用左旋多巴治疗帕金森病。近年大量研究发现提示PD患者服用左旋多巴后出现的运动并发症并非“左旋多巴”本身造成的，而是与服药不规律导致非生理的、不持续的脉冲样纹状体多巴胺受体的刺激有关。通过改进多巴胺能药物的给药模式模拟人体内生理性的持续性多巴胺能刺激（CDS），可以有效预防和治疗运动并发症，使中晚期帕金森病患者得到稳定有效的改善。

病例

年龄70岁的孙老先生在家人陪伴下从外地来帕金森门诊就诊。孙老先生退休在家，6年前逐渐出现右腿、右脚不自主抖动、僵硬，走路有些慢，当时未诊治。一年后左手也出现不自主抖动，行走时上肢摆动减少，起步略有迟疑且越走越快，穿衣、洗漱、上厕所等日常活动动作慢、不灵活。于是就诊于当地医院，医生诊断为“帕金森病可能性大”，给予美多巴治疗。患者感觉服药后约半小时后肢体抖动、僵硬减轻，疗效约能维持4小时左右。患者数月内自行增加美多巴的剂量达每次1片，但服药不规律，每天2-3次。又过了一年半患者症状加重，出现言语缓慢，声调低，偶有饮水呛咳，每次服药后有效时间缩短到约2小时。3年前出现阵发腹痛，以下腹绞痛为主，无放射，与进食无关，伴有大汗及憋气感，基本都出现在每次药物疗效减退后，此时肢体抖动和僵硬也明显。患者每次腹痛持续1至3小时不等，进行胃肠道、心脏等检查未发现异常，甚至将胆囊切除也没有缓解。此时患者听病友们说到“左旋多巴有毒性”，因此自行减少美多巴等药物剂量，而且服用更加不规律，症状反而愈加严重。

孙老先生来到北京天坛医院神经内科的帕金森病门诊就诊，考虑到病情严重被收治入院。在病房中进行了系统检查和评测，医生讨论后认为患者处于帕金森病中期，出现了运动波动现象，主要是“剂末效应”和“晨僵”；同时合并有比较少见的非运动症状的波动，主要是在每次药物疗效消退后出现腹痛、静坐不能等；出现这些异常表现的原因在于患者长期大剂量不规律地服用复方多巴药物。治疗对策应采用延长药物半衰期、稳定持续给药。医生首先适当降低了每次复方多巴药物的剂量，同时服用可抑制复方多巴在脑外组织降解的药物——恩他卡朋，适当增加了给药次数，在睡前也服药；在复方多巴之外，还辅以多巴胺受体激动剂（一种可持续刺激多巴胺受体从而替代左旋多巴产生作用的长效药物）。经过上述治疗后，患者以僵硬、抖动为主要表现的“关期”明显少了，特别是在“关期”时经常出现的腹痛现象也大为缓解，患者看到了希望，抑郁的情绪以及睡眠也明显好转

      医生治疗这位有运动波动和非运动波动的帕金森病患者，采用的是“持续性多巴胺能刺激”的治疗策略。

       中晚期帕金森病患者常见的治疗难题是症状波动。一系列研究提示脉冲样纹状体多巴胺受体刺激是PD运动并发症的主要原因。由于PD患者多巴胺能神经元病变导致其末梢缓冲血浆左旋多巴浓度波动的能力出现障碍，纹状体多巴胺的浓度越来越依赖于外周左旋多巴的浓度，而左旋多巴的半衰期不超过90分钟，血浆左旋多巴浓度的波动造成纹状体多巴胺浓度的波动，对于纹状体多巴胺受体产生脉冲样刺激，从而诱发运动波动和异动症。

      由于多巴胺能药物浓度的不稳定是帕金森病患者对这些药物疗效减退的主要原因，因此有学者提出了持续性多巴胺能刺激治疗（CDS）的理念。CDS即通过作用时间长的多巴胺能药物或者改进多巴胺能药物的给药模式更加持续稳定地改善症状。

      实现持续性多巴胺能刺激的方式包括左旋多巴类和多巴胺受体激动剂类两大类。左旋多巴类包括：⑴静脉或肠内（十二指肠/空肠）输注左旋多巴； ⑵复方多巴+儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂（恩他卡朋）；⑶复方多巴+ B型单胺氧化酶抑制剂。多巴胺受体激动剂类包括：⑴长半衰期多巴受体激动剂（普拉克索、吡贝地尔等）口服；⑵短半衰期多巴受体激动剂持续皮下注射；⑶罗替戈汀经皮持续给药等[1]。

       这些CDS的具体方式各有其特点。静脉或肠内输注左旋多巴是一种经典的CDS实现方式，可产生稳定的左旋多巴血浆浓度以及相应稳定的运动表现，对于严重运动波动疗效显著；但该方法操作困难，并发症较多，需反复调整输注管位置，依从性差，至今未广泛应用。复方多巴与COMT抑制剂（恩他卡朋）联用可以延长左旋多巴半衰期，减少血药浓度的波动；而且应用方便，易被患者接受。长半衰期多巴受体激动剂口服是应用时间较长也较为广泛的CDS方式，这些多巴受体激动剂比左旋多巴的半衰期长，这种方法可以预防左旋多巴相关运动并发症的发生，也可以减轻已经发生的左旋多巴相关运动并发症。

      对于早期帕金森病患者可以考虑服用多巴胺受体激动剂。对于中晚期帕金森病患者，复方多巴和恩他卡朋等COMT抑制剂以一定剂量和间隔重复口服给药，同时与长半衰期的多巴胺受体激动剂联用，是一种简单、实用、疗效肯定的持续性多巴胺能刺激方法。

      持续性多巴胺能刺激的核心是优化左旋多巴的药物代谢动力学，从而有助于预防和延迟PD相关运动并发症的发生，改善已经出现的运动并发症，临床应用前景广阔。迄今有多种实现CDS的方式，这些方式各有其利弊及不同的适应症。

天坛医院冯涛主任